估計美國在芬太尼、海洛因和處方阿片類藥物流行中的納洛酮需求：一項建模研究

資料來源：www.thelancet.com/public-health 第 7 卷 2022 年 3 月 / 財團法人台灣紅絲帶基金會編譯

摘要

背景：美國的過量用藥危機是由芬太尼、海洛因和處方阿片類藥物所驅動的。一項以證據為基礎的政策反應是擴大納洛酮的分佈，但社區需要多少納洛酮才能降低致命過量的發生率尚不清楚。我們旨在估計 2017 年美國州級在三個主要納洛酮取得點（基於社區的計畫、提供者處方和藥房發起的分銷）之納洛酮需求和主要阿片類藥物之流行類型（芬太尼、海洛因和處方阿片類藥物）。

 

方法：在這項建模研究中，我們開發、參數化和應用了阿片類藥物過量風險的機械模型，並使用它來估計在部署給定數量的兩劑納洛酮套組後阿片類藥物過量死亡率的預期降低。我們進行了文獻回顧並使用修改後的 Delphi 面板來告知參數定義。我們透過結合非法藥物供應的毒性變化和納洛酮取得點的變化，完善了一個既定的有過量用藥風險的人群模型，然後使用從專有數據源、州衛生部門和國家衛生部門獲得的數據將模型校準到 2017 年。對代表每種流行類型的 12 個美國州進行的調查。我們使用反事實模型來預測增加的納洛酮分佈對使用納洛酮以避免阿片類藥物過量死亡的估計數量的影響，以及美國各州和取得點至少 80% 的目擊阿片類藥物過量所需的納洛酮套組數量。

 

調查結果：對納洛酮的需求因流行類型而異，在目睹的過量事件期間，芬太尼流行使用納洛酮的概率始終最高（在該類別的三個建模狀態中範圍為 58-76%），而處方阿片類藥物為主的流行則最低（範圍 0–20%）。總體而言，在 2017 年，社區和藥房發起的納洛酮取得點在使用這兩個取得點的特定州結果中比僅提供者處方的取得點有更高的使用納洛酮的可能性，並且每 100,000 人避免的死亡人數更高。為了在 80% 的目睹的過量服用中實現納洛酮使用的目標，12 個模擬州每年每 10 萬人需要 1,270 個試劑盒，需要的範圍從不需要額外套組（估計足夠）到每年需要 1,270 個套組。 2017 年，只有亞利桑那州有足夠的套組來實現這一目標。

 

解釋：阿片類藥物流行類型和納洛酮的獲取方式對需要分發的納洛酮套組的數量、納洛酮使用的可能性以及避免因過量服用而導致的死亡人數有很大影響。納洛酮的分佈範圍，特別是透過基於社區的計畫和藥房發起的取得點，保證了美國幾乎每個州的大幅擴張。

 

資助：國家衛生研究所、國家藥物濫用研究所。

 

引言 

在美國，過量服用是導致成人受傷死亡的主要原因，與預期壽命大幅縮短相關，每年估計成本為 20億4千萬美元。阿片類藥物危機似乎正在迅速轉變為多重，並且，在某些地理區域，涉及處方阿片類藥物、海洛因和非法製造的芬太尼和芬太尼類似物的公共衛生災難重疊。

危機不斷演變的性質需要降低所有三種流行類型的死亡率和發病率的方法。其中一種方法是向有可能經歷或目睹阿片類藥物過量的人進行過量教育和納洛酮分發。與警察或醫療專業人員使用的納洛酮不同，同儕經常目睹阿片類藥物的使用，並且可能是第一個對過量服用做出反應的人。作為減少阿片類藥物過量致死的循證策略，讓更多非專業的一般人更容易獲得納洛酮已得到廣泛認可。

從歷史上看，被認為存在阿片類藥物過量風險的個人包括服用高劑量阿片類鎮痛劑的患者、使用非法阿片類藥物或患有阿片類藥物使用障礙的人以及濫用阿片類藥物的人。然而，隨著非法製造的芬太尼進入非法藥物供應，任何使用粉末或藥丸形式之不受管製藥物的人都可能接觸到被非法製造的芬太尼污染的藥物，從而導致社區中致命的阿片類藥物過量的負擔增加。美國衛生與公眾服務部和美國食品藥品監督管理局呼籲，透過醫生和其他處方者擴大納洛酮的使用範圍，這可能會減少與阿片類藥物相關的急診使月和改善納洛酮可用性的地域差異。其他專家和行為衛生領導人鼓勵向接受藥物治療的人更廣泛地提供納洛酮，這已編入藥物濫用和心理健康服務管理局的《阿片類藥物過量預防工具套組》中。2018 年，美國公共衛生署長 (the US Surgeon General) 罕見地發布了一份特別建議，呼籲所有美國人為防止過量服用藥物，取得納洛酮，並準備好使用它。儘管這些行動傳達了對納洛酮獲取的一貫支持，但究竟需要多少納洛酮才能在美國使得大幅減少與阿片類藥物相關的過量死亡則尚不清楚。

    在美國，納洛酮的取得是可經由州的法律許可提供社區為基礎之計畫，由醫療保健提供者的處方以及州法律和法規定義的藥劑師所發起的模式（例如，合作藥學實踐協議、規定性授權、規定性協議和藥房常規）。這些法律許可允許基於社區的計畫和非專業人士在監獄、藥物治療計畫或注射器服務計畫等場所分發免費納洛酮。提供者發起和藥房發起的供應模式可能包括成本，並且需要與處方提供者或社區藥劑師進行互動，後者可以直接提供納洛酮而無需先行見到處方提供者。

    我們旨在構建一個數學模型，考慮納洛酮取得點的類型（即社區計畫、提供者處方或藥房啟動）；處方阿片類藥物、海洛因或芬太尼在每個州流行的動態；以及取得點的選擇和流行病的類型如何影響對納洛酮需求上的估計。數學模型正逐漸成為評估基於納洛酮的公共衛生政策的重要工具。我們的方法是為2017年已收集之數據擴展已建立的過量服用之人口學模型，並納入美國不同州的亞人群和納洛酮分佈類型的關鍵差異，我們旨在生成可操作的估計，以便在 1 年的時間範圍內減少致命的阿片類藥物過量。

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本研究前的證據

納洛酮一直是一種非常有效的循證工具，可降低阿片類藥物過量相關的死亡率和發病率。 2017 年，美國衛生與公眾服務部宣布美國的阿片類藥物危機為突發公共衛生事件。非法製造的芬太尼進入非法藥物市場，粉劑和錠劑藥物的出現導致阿片類藥物過量使用的增加。我們於 2021 年 4 月 22 日在 PubMed 中搜索了 2015 年 1 月 1 日至 2021 年 4 月 22 日期間的英文出版物，使用搜索詞“naloxone”、“fentanyl”和“overdose”，沒有地理位置限制。在確定的 186 篇出版物中，沒有一篇旨在估計減少美國芬太尼、海洛因和處方阿片類藥物流行病過量所需的納洛酮量。

本研究的附加價值

據我們所知，這是第一項估計整個美國納洛酮需求的研究。每個州的估計數包括三個主要的納洛酮取得點中的每一個所避免的估計死亡人數，以及需要分發的套組數量，以防止80% 目睹的阿片類藥物過量死亡。此外，數據收集和參數化方法提供了基於程序和專家驅動的對納洛酮取得機制當前的範圍和影響的估計。

所有可用證據的含義

我們的研究結果強調，目前美國大多數州的納洛酮獲取途徑不發達。此外，我們估計，與基於處方的計畫相比，基於社區的計畫和藥房啟動模型提供的每個分發套組的效果最大。我們提供基於州的分銷目標，以指導政策制定者未來對納洛酮分配工作的投資。

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方法

研究設計 

在這項建模研究中，為了捕捉流行類型對納洛酮需求的影響，我們首先定義了 2017 年美國各州的不同流行病類型，然後選擇了具有完整數據的代表性州。接下來，我們構建了一個隨機馬爾可夫鏈模型來估計代表性州的全州納洛酮需求。非代表性州是那些沒有過量相關結果和納洛酮分佈所包含之數據可用於完整模型的州，藉此我們預測了納洛酮之需要與根據代表性州同一流行病類型使用關鍵社會人口大小估計模型之擬合程度。我們還調查了反事實場景，於其中我們還考慮了取得點的不同替代組合及其對結果的影響。 

 

修改後的德爾菲 (Delphi，註) 過程 

因為知會多個模型參數的數據是未知的，且每個州的流行病類型係推斷的，所以我們採用了一個標準化的過程來收集專家意見以簡化模型構建。我們執行了一個修改後的德爾菲流程，該小組由十名國家認可的公共衛生政策、減害、納洛酮、非法藥物市場和執法專家組成，他們是從文獻中、公開演講活動和社區認可或學術認可的專業知識中被確認的專家。專家們被要求： 提供現實的起始估計，並考慮以處方阿片類藥物為主、以海洛因為主和以芬太尼為主的不同流行假設（例如，按流行病類型目擊藥物過量的基本比率）；將美國各州依流行類型分類；並為後續建模生成和排列反事實場景。在總共三波中的前兩波中，專家通過匿名線上調查（可向通訊作者索取）提供意見。在第三波中，舉行了面對面會議（三名成員虛擬出席），以 75% 的同意達成共識。專家們因參與而獲得了 200 美元的禮品卡。我們使用了 2017 年國家生命統計系統和美國各州關於阿片類藥物過量死亡的數據，以補充每個州流行病類型的分類。

 

數據來源

德爾菲小組確定了三種阿片類藥物流行類型加上芬太尼混合流行類型（例如，芬太尼加處方阿片類藥物或芬太尼加海洛因），為了便於解釋，將它們組合在一起（以下稱為芬太尼混合流行）。然而，在 2017 年，並沒有觀察到以海洛因為主的流行類型，儘管有幾個州正在從處方阿片類藥物演變為更多的非法藥物參與。在這些情況下，Delphi 小組將這種流行病類型描述為海洛因處方阿片類藥物流行。專家組還提供了每個州在 2017 年經歷的四種已確定的流行病類型（即處方阿片類藥物為主、海洛因處方阿片類藥物、芬太尼為主、芬太尼混合流行）中的哪一種，並基於公開數據的可用性選擇了每種流行病類型的三個代表性州。

    數據來自專有數據源、州衛生部門和全國調查；透過使用搜索詞“naloxone”和“overdose”對已發表（即 PubMed、MEDLINE 和 PsycInfo 數據庫）和灰色文獻（搜索引擎包括 Google 和 Bing）進行數據庫審查；以及 2017 年 1 月 1 日至 12 月 31 日期間的州和國家減害社區計畫查詢。州衛生部門的數據包括以下關鍵模型輸入：每天開出超過 90 毫克當量嗎啡處方的患者年總數；在 30 天內分配阿片類鎮痛劑和苯二氮卓類藥物處方的患者數量；疑似阿片類藥物過量的緊急醫療服務呼叫次數；和阿片類藥物過量死亡的年度人數，以及處方阿片類藥物、海洛因和芬太尼的涉入。

    納洛酮套組（包含兩劑）被定義為基於社區、提供者處方和藥房啟動。幾個州的基於社區的納洛酮計畫不定期收集使用數據，因此我們僅使用分佈數據來為我們的模型提供信息。我們使用 Symphony Health 數據庫對提供者處方和藥房發起的納洛酮數據進行分類。我們將首先由提供者啟動的納洛酮處方定義為提供者開具的納洛酮套組，將首先由藥劑師透過授權機制啟動或提供給在藥房申請套組的個人者定義為藥房啟動的套組。我們根據先前的研究估計每個州藥房-啟動的處方率。

由於人員配置限制、正在進行的訴訟或阻止數據發布的法規，州衛生部門的一些數據查詢並不可用，因此我們根據上一年數據或具有可用數據的類似州以估算點估計值。

 

模型輸入參數

我們從已發表的文獻、修改後的 Delphi 過程以及正在進行或尚未發表的流行病學介入研究中得出模型輸入參數。參數包括具有 10% 標準差 (SD) 的初始人群，以允許數據和文獻估計的一般不確定性。根據文獻估計，每個人群都有相關的過量服用風險。模型先驗的來源和初始值在附錄中（第 9-15 頁）。參數的概念框架如圖 1 所示。

    感興趣的主要終點是阿片類藥物過量死亡率的降低。因此，根據既定文獻和優先考慮這些亞組的指引，我們認為在醫學上服用處方阿片類藥物（高劑量或與苯二氮卓類藥物聯合使用）的患者和非法使用阿片類藥物的患者存在過量服用的風險。我們還考慮了增加致命過量風險的特殊情況（例如，當患有阿片類藥物使用障礙的人離開監禁時），並針對可能的重疊進行調整。基於芬太尼污染可卡因的可能性以及隨後芬太尼風險增加的新證據- 涉及過量，我們包括對出院治療可卡因使用障礙的人數的估計，作為這一高危人群規模的代表。模型先驗分佈不確定性被納入考慮這些人群的潛在偏差（附錄 9-13 頁）。

  

圖 1：美國各州使用納洛酮的致死性和非致死性阿片類藥物過量之簡化模型概述

上圖顯示了模型中數據在哪裡捕獲（非藍色框），而其他潛在分支被抑制。高危人群按風險類型（N1 至 Nk）進行分層，將其組合在一起以產生阿片類藥物過量風險個體的有效人口規模。每月阿片類藥物過量率取決於流行類型和芬太尼及其衍生物的潛在循環（由流行風險框指出）。然後將每個估計的阿片類藥物過量輸入到決策樹中，以確定阿片類藥物過量導致死亡的概率，是否有報告使用納洛酮，或兩者都沒有。阿片類藥物過量是否致命取決於是否有人目擊、是否呼叫了緊急醫療服務、是否使用了納洛酮，以及介入的藥物過量其潛在之死亡風險。使用納洛酮的可能性取決於是否見證了過量服用，納洛酮是否可用並被見證人使用，以及是否報告了其使用情況。

 

儘管該模型的框架廣泛考慮了因過量服用而導致的死亡率之降低，但我們計算了納洛酮的範圍和飽和點，以：（1）每 10 萬人中因阿片類藥物過量服用而導致死亡人數之減少，以及（2）在目擊過量場合增加納洛酮可被取得的概率。修改後的 Delphi 過程知會了結果的選擇和選擇以80% 作為目擊過量時納洛酮可獲取概率的目標飽和點。

    模型設一種估計潛在（即未觀察到的）過程的機械方式，例如非法阿片類藥物供應中芬太尼的比例。從廣義上講，每月估計的阿片類藥物過量使用率是根據人群風險因素確定的。然後，根據旁觀者是否介入或沒有介入發生，阿片類藥物過量使用率用於告知阿片類藥物過量後的死亡概率。使用阿片類藥物過量後死亡概率的估計值，我們可以估計由於在給定年份內透過各種方法分配給定數量的納洛酮而避免的阿片類藥物過量死亡人數。在這裡，我們將簡要概述該模型，更深入的描述在附錄中（第 2-5 頁）。

    因為模型的時間跨度是 1 年，所以人口被認為是靜態的。該人群有許多潛在的風險因素，包括阿片類藥物使用障礙、苯二氮卓類藥物和阿片類鎮痛藥的聯合處方、興奮劑的使用、最近（即過去一個月）從監禁中釋放以及在治療一段時間後恢復使用。每個風險因素都被分配了一個相應的權重，代表阿片類藥物過量的估計相對風險。在給定月份與芬太尼接觸的比例被用作直接擬合數據的額外風險因素，並隨時間而變化，依賴於上個月（海洛因處方阿片類藥物和處方阿片類藥物流行中不存在此模型特徵）。與芬太尼接觸的比例是一個潛在變量，包含因芬太尼相關過量而導致的死亡比例，與人口風險結構相結合，得出芬太尼和非芬太尼類阿片類藥物過量的總人口比率。此外，將目睹阿片類藥物過量的概率與緊急醫療服務被吐呼叫到目擊的過量之概率相結合，以給出緊急醫療服務響應的過量用藥率。

    因目擊阿片類藥物過量而使用納洛酮的概率被建模為每年分發的納洛酮套組總數的非線性函數。由於分發了大量的納洛酮套組，因此引入了非線性以解釋潛在的飽和度，這將降低使用特定納洛酮套組的可能性。

    為簡化起見，我們假設在目睹的過量服用納洛酮會導致存活。除了分發和使用的納洛酮套組的數量之外，避免的阿片類藥物過量死亡的估計數取決於未目擊阿片類藥物過量的估計風險和人口中阿片類藥物過量的總比率。阿片類藥物過量的系統性低報可能導致阿片類藥物過量後死亡風險的偏倚性增加，這可能會高估納洛酮的影響。相反，如果系統性地低估了納洛酮套組的使用，那麼這可能會導致低估納洛酮對減少因過量服用而導致的死亡的影響。為了減輕這種影響，我們使用了專家派生的來自修改後的 Delphi 面板的報告不足的先驗概率。與沒有接受緊急醫療服務的過量服藥相比，接受急診醫療服務的過量用藥的死亡概率被認為可以忽略不計。假設使用納洛酮的概率在所有目睹的阿片類藥物過量的 100% 處飽和，我們使用一個簡單的飽和函數來描述這種關聯。最後，由芬太尼相關和非芬太尼相關過量導致的死亡率計算為阿片類藥物過量的人口比率、阿片類藥物過量未被目擊的概率、未使用納洛酮的概率和未經證實的阿片類藥物過量導致死亡的可能性。以類似方式計算因處方類阿片類藥物過量導致的死亡率；然而，沒有納入芬太尼的涉及，也沒有納入基於阿片類藥物的處方過量死亡。

 

模型的校準和驗證

模型擬合是在貝葉斯框架 (Bayesian framework) 內完成的。這種方法允許以知情先驗的形式納入不同的數據源以及專家驅動和基於文獻的估計（列於附錄 [pp 9-16]）。我們根據觀察到的因芬太尼相關和非芬太尼相關過量導致的死亡、緊急醫療服務就診的阿片類藥物過量數量、使用的納洛酮套組數量以及因芬太尼、非芬太尼和處方阿片類藥物過量。我們假設每個觀察到的結果都是根據人口比率獨立的卜瓦松分佈 (Poisson distributed)。我們使用 No U-Turn Sampling 算法對模型進行採樣， 透過對鏈的目視檢查評估收斂性，並透過圖形評估所有結果的後驗分佈並將主要結果與不同選擇的先驗分佈進行比較，在內部驗證了模型擬合度（附錄第 5 頁）。我們使用 Python 套組 PyMC3 建模庫構建了所有模型。

 

反事實場景

在我們完成模型的狀態級校準後，我們使用這些特定於狀態的參數來開發幾個反事實場景。我們探索了兩組情景：在不同的納洛酮分佈水平下避免了因阿片類藥物過量而導致的死亡人數，以及至少 80% 的目睹阿片類藥物過量需要提供納洛酮套組的數量。基於社區納洛酮計畫分發的大量納洛酮，我們以社區獲取為參考對比了流行類型的影響。

    我們透過改變後驗參數（例如，芬太尼參與的概率）或改變輸入數據（例如，納洛酮的分佈量）或兩者兼而有之來計算反事實模擬。所有反事實場景都從給定模型擬合的後驗中抽取了一組樣本參數。透過更改參數後驗或輸入數據，或兩者兼而有之，我們模擬了額外套組分佈或不存在其分佈的影響。對於每種情況，我們重複這些計算 1000 次，並採用中位數和 95 個百分位數來產生具有可信賴區間 (CrIs) 的估計效果。我們將一年中四分之一的反事實結果相加，以確定不同套組分發水平的年度影響。我們為每個模型狀態製作了反事實場景，並將這些場景擴展到適用的非代表性狀態。

 

資金來源的作用

資助者在研究設計、數據收集、數據分析、數據解釋或報告撰寫中沒有任何作用。

  

圖 2：在美國選擇用於建模的阿片類藥物流行類型和代表性州的地圖，2017 年以各州縮寫代替全名顯示。

 

結果

美國阿片類藥物流行類型和選定的代表性州如圖 2 所示。2017 年，芬太尼在東海岸佔絕對優勢。處方阿片類藥物和芬太尼以及海洛因和芬太尼的混合流行在中西部占主導地位。中西部和西部地區的非毗連州主要以處方阿片類藥物流行為特徵，但西南和太平洋西北地區的處方阿片類藥物和海洛因混合流行除外。阿拉斯加和夏威夷出現了以處方阿片類藥物為主的流行。

  在一系列基於社區的套組分發量中，我們的模型顯示，在目睹的過量使用納洛酮的概率和避免的死亡人數因阿片類藥物流行類型而有很大差異（圖 3）。一般來說，芬太尼為主的流行因避免阿片類藥物過量而導致的估計死亡人數最多（例如，與沒有基於社區的納洛酮相比，2017 年羅德島估計每 100,000 人使用納洛酮分配避免了 12 例死亡 [95% Crl 6-18]）。鑑於觀察到的 2017 年套組之分佈，在芬太尼流行的州發現到在目睹過量中使用納洛酮的最高估計概率——在我們的模擬州中，介於 58-76% 之間。相比之下，以處方阿片類藥物為主的流行在目睹過量中使用納洛酮的可能性較低（範圍為 0-20%；例如，俄克拉荷馬州有 12% 的納洛酮使用 [95% Crl 5-23] 並且避免了 <1 人死亡 [95% Crl 0-1 ] 每 100,000) 相較於其他流行類型。芬太尼混合型和海洛因處方阿片類藥物流行類型的模式更加多樣化，在目擊阿片類藥物過量的情況下估計了 2017 年套組分發水平下的納洛酮使用情況，其中高概率（亞利桑那州 93% [95% Crl 40-99]）和低概率（南卡羅來納州 0% [0-0]）。對於分佈在任何州的大量納洛酮套組，沒有直接觀察到飽和。

我們透過在代表性州之間轉移透過每個取得點分發的套組（即基於社區的計畫、提供者處方的、藥房啟動的套組）並估計在目睹的阿片類藥物過量期間使用納洛酮的總概率來進行反事實建模（圖 4）。例如，在亞利桑那州，我們估計，相對於 2017 年的分發水平，增加提供者處方或藥房啟動的套組數量不會顯著影響在目擊過量期間使用納洛酮的可能性；然而，如果基於社區的納洛酮分佈降至零，則在目睹的過量使用納洛酮的概率估計僅為 10%。南卡羅來納州使用納洛酮的可能性最低，因為 2017 年沒有分發納洛酮的社區計畫，因此沒有分發藥房啟動的套組（2% [95% CrI 2-3]）；然而，當考慮其他納洛酮套組分發點時，這種可能性迅速增加。為了達到 60% 使用納洛酮概率的目標，南卡羅來納州的社區計畫分發需要每年每 10 萬人分發 390 個套組，或者藥房發起的計畫需要每年每 10 萬人分發 800 個套組。

其他至少具有中等分佈水平的州在分佈類型的有效性之間也表現出類似的區別。例如，華盛頓州在沒有分發藥房啟動的套組時，估計使用納洛酮的概率為 42% (95% CrI 40–45)，但在 82 個藥房啟動的納洛酮套組後，這一概率增加到 67% (64–70)每 100,000 人分發。在沒有分發社區套組時，華盛頓估計有 11% (10-12) 的納洛酮使用率，在每年每 100,000 人分發 80 個社區套組後增加到 49% (46-52)。提供者處方套組的增加分佈對納洛酮使用概率的影響較小，如果每年分發每 100,000 人 80個提供者處方的套組，使用概率從沒有分佈的 37% (95% CrI 35-40) 增加到 44% (41-47)。

由於 2017 年每個模型州的納洛酮分佈水平不同，我們估計了在所有目睹的過量用藥中，避免80%死亡所需的社區套組總數。例如，在麻薩諸塞州，估計每 10 萬人需要分發 740 個套組才能實現這一目標。在已經廣泛分發套組的州，實現介入目標所需的額外套組較少，而在亞利桑那州此一州，不需要額外的套組，因為達到了 80% 的目標。在 12 個有代表性的州中，伊利諾伊州實現 80% 介入目標所需的套且數量最多，每年每 10 萬人需要 1,270 個套組（圖 3 和需要保存納洛酮網站）。

附錄（第 16-23 頁）顯示了每個非典型美國州和哥倫比亞特區的按分發途徑分發的每 100,000 人分發的 100、500 和 1000 個套組的估計避免死亡人數和使用納洛酮的概率。對於每 100,000 人 100 個套組，如果透過基於社區的計畫（範圍 20-51%）、提供者處方的（4-14%）和藥房發起的途徑（20-51%）分發，納洛酮使用的可能性有很大的差異。當基於社區（範圍 89-100%）和藥房啟動途徑（89-100%）分發的納洛酮套組以每 100,000 人 1,000 個試劑盒的閾值進行建模時，使用範圍的可能性縮小，但對於基於處方的途徑仍然變化較大（35- 76%；數據可在 Naloxone Needed To Save 網站和附錄中獲得 [pp 16–23]）。在特定州的結果中，透過基於社區和藥房發起的取得點提供的納洛酮套組導致在目擊的過量中使用納洛酮的可能性更高，並且每 100,000 人口避免的死亡人數高於提供者處方的取得點（數據是可在 Naloxone Needed to Save 網站和附錄 [pp 16–23] 中獲得）。

 

圖 3：在三個模擬州，在四種主要的阿片類藥物流行類型中的每一種，每 100,000 總人口每年使用 0 到 1000 個分發的納洛酮兩劑套組（透過基於社區的取得點）避免死亡的模型所得出的預期使用概率

數據點中都觀察到了 2017 年納洛酮套組的分佈數量，線條顯示了納洛酮使用的估計概率和避免了阿片類藥物過量導致的死亡。陰影區域顯示 95% 的可信區間。顯示州縮寫代替全名

 

 

圖 4：用於建模的 12 個美國州，模型推導出的在目擊阿片類藥物過量的情況下使用納洛酮的預期概率，與納洛酮之來源，每年分配的納洛酮套組數量等有關 

數據點是2017 年觀察到的納洛酮套組分佈數量，線條顯示使用納洛酮的估計概率。為清楚起見，此處未顯示 95% 的信賴區間

 

討論

據我們所知，這是對美國納洛酮分佈的當前和預計影響的首次評估。我們發現，幾乎所有美國州的納洛酮分發工作都欠發達，而且很少有能夠避免阿片類藥物過量因使用納洛酮而避免80% 的目睹死亡。我們的模型顯示，基於社區和藥房發起的納洛酮分配途徑在避免死亡和納洛酮介入的潛力方面比僅依賴於開藥者處方以獲得納洛酮的方法具有更大的公共衛生影響。儘管這裡沒有觀察到納洛酮飽和，但它是可能的。我們的研究增加了越來越多的證據顯示，擴大納洛酮的使用範圍，結合其他預防和減害的措施，可以對藥物過量流行產生重大影響。最近的一項建模研究發現，需要協調努力以增加阿片類藥物使用障礙者的藥物之啟動以及其存留於計畫中和納洛酮的分佈，以減少過量死亡。為了促進這些發現的使用，我們開發了一個互動網站《需要保存納洛酮》，按納洛酮取得路徑顯示每個狀態的模型輸出。

    使用我們的模型，我們估計了納洛酮分佈的當前和潛在的未來影響；但是，在解釋所探索的反事實情景時應小心謹慎。發現使用納洛酮的概率和避免因過量服用而導致的死亡人數因阿片類藥物流行類型而異。使用納洛酮的概率是過量服用時納洛酮的可用性以及是否目睹過量服用的乘積，而避免因過量服用而導致的死亡人數進一步包括過量服用的比率和無人看管的過量服用的存活率。如果只檢查因避免過量服用而導致的總死亡人數，那麼以芬太尼為主的藥物供應的州似乎具有高效的介入措施，這僅僅是因為芬太尼過量服用後死亡的可能性相對較高。因此，我們在確定介入效果時檢查了使用納洛酮的概率和避免因過量服用而導致的死亡。

我們的分析顯示納洛酮的有效性因分佈途徑而異；然而，當納洛酮的總分佈較低時，透過任何機制的分佈都會對目擊過量期間納洛酮的使用概率產生很大影響。我們的模型進一步顯示，當納洛酮分佈較高時，增加基於社區和藥房發起的分銷方法比提供者發起的分銷方法更有效。亞利桑那州的數據證實了我們關於優先考慮服用過量風險最大的人群的大量基於社區途徑的影響之發現。擴大這些途徑的已知但可解決的障礙，包括資金限制、對透過藥房獲取納洛酮的法律過於嚴格，以及社會污名。固有更有效的基於社區的納洛酮途徑是極度依賴吸毒者的同儕社交網絡，在這種情況下，作為第一反應者，他們往往被低估。社區可以考慮為這些反應者提供心理健康和危機支持，並減少或消除獲得社區納洛酮的障礙，以傳達所提供服務的價值。

    儘管我們計算了擴大納洛酮分佈對公共健康的巨大潛在影響，但由於納洛酮對未經證實的過量服用沒有影響，並且單獨使用阿片類藥物是致命過量的危險因素，因此需要重點地針對增加目睹過量服用可能性的介入措施。諸如《切勿單獨使用》、受監督的消費場所或減害的做法（例如，在使用期間輪流或與他人合作）等服務，將能增加目擊過量使服用的機率以及使用納洛酮進行介入的可能性。最後，儘管納洛酮的獲取對於解決減少社區吸毒危害的迫切需求至關重要，潛在的結構性因素和社會決定因素的存在值得去投資，這些因素會導致過量服藥風險並使其長期存在，例如過度監禁、不公正的毒品法規和結構性種族主義。增加納洛酮的分佈不應以重新審視這些障礙為代價；努力需要協同一致。例如，當一個社區確定其納洛酮策略時，應納入特定亞群（例如黑人和少數族裔）因過量服用而死亡的比例和社區負擔。

    我們的模型有幾個限制。我們假設納洛酮分佈飽和，這可能導致在考慮不同分佈水平時對其影響的估計存在差異。考慮到特定事件的生存能力，一些關鍵假設是必要的，我們從經過修改的 Delphi 小組尋求專家意見，以告知這些決定。最後，納入來自 2017 年的數據，現在許多地方的過量用藥率有所增加，流行類型也發生了變化。

    我們的模型依賴於來自基於社區的納洛酮計畫的數據、估計的過量事件和估計的過量死亡人數。由於這些數據的缺乏，我們藉鑑了專家的意見，並將大量的不確定性納入我們在參數先驗概率內的最終估計中。此外，我們注意到一些司法管轄區少報因過量服用而死亡人數；因此，特定州的計算可能會低估對納洛酮的需求。透過更準確和及時地報告這些數據，我們可以減少估計中的不確定性，並發現和解決可能影響我們模型估計的潛在偏差。一個一致性的國家框架以報告阿片類藥物過量和編目以社區為基礎和藥房發起的納洛酮分配，將有助於更好地進行各州比較並進一步支持資源的分配。最後，我們鼓勵其他國家採用數學模型來幫助了解有關納洛酮需求的政策相關問題。儘管我們的模型結構本身相當通用，但需要在特定地理和特定流行的級別上收集特定的模型先驗和為此類模型提供信息的數據。這些模型與背景相關的性質使它們本質上很複雜，並且最好透過減害組織和使用藥物的人的密切協調和參與，來促進有效的模型結構和解釋。

 

貢獻者：

TCG 構思並監督了這項研究。 MAI 就方法和監督分析提供建議。 DO 進行了分析並協助進行了可視化。 JBo 協助進行數據收集、準備和計畫管理。 BB 協助進行數據收集、準備和分析。 DC 幫助建模和數據分析。 EW、MD-S 和 AYW 提供數據並協助解釋。 BDLM 和 JBr 協助解釋。 TCG、MAI、DO 和 BB 取得並驗證了基礎研究數據。所有作者都可以取得數據，並對提交發表的決定負責。所有作者都幫助執行了這項研究並為寫作做出了貢獻。

利益申報，我們聲明沒有競爭利益。

數據共享， 當前研究期間分析的數據集不公開。若要請求取得，請聯繫相應的作者。數據字典和去識別的非專有數據將在適用的情況下提供，並簽署數據取得協議和機構審查委員會批准的協議。

致謝，我們感謝美國國立衛生研究院、國家藥物濫用研究所（授權號 R01DAQ45745-01S1）的支持。

 

註：德爾菲法（Delphi method）是一種結構化的決策支持技術，它的目的是在訊息收集過程中，透過多位專家的獨立的反覆主觀判斷，獲得相對客觀的訊息、意見和見解。

調查組透過匿名方式對選定專家組進行多輪意見徵詢。調查組對每一輪的專家意見進行匯總整理，並將整理過的材料再寄給每位專家，供專家們分析判斷，專家在整理後材料的基礎上提出新的論證意見。如此多次反覆，意見逐步趨於一致，得到一個比較一致的並且可靠性較大的結論或方案。

德爾菲法的要點是：被徵詢意見的專家採用匿名發表意見，專家之間不可互相討論，不發生橫向聯繫。從而避免專家意見向少數影響大的專家意見趨同。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimating naloxone need in the USA across fentanyl, heroin, and prescription opioid epidemics: a modelling study

www.thelancet.com/public-health Vol 7 March 2022

 

Summary

Background: The US overdose crisis is driven by fentanyl, heroin, and prescription opioids. One evidence-based policy response has been to broaden naloxone distribution, but how much naloxone a community would need to reduce the incidence of fatal overdose is unclear. We aimed to estimate state-level US naloxone need in 2017 across three main naloxone access points (community-based programmes, provider prescription, and pharmacy-initiated distribution) and by dominant opioid epidemic type (fentanyl, heroin, and prescription opioid).

 

Methods : In this modelling study, we developed, parameterised, and applied a mechanistic model of risk of opioid overdose and used it to estimate the expected reduction in opioid overdose mortality after deployment of a given number of two-dose naloxone kits. We performed a literature review and used a modified-Delphi panel to inform parameter definitions. We refined an established model of the population at risk of overdose by incorporating changes in the toxicity of the illicit drug supply and in the naloxone access point, then calibrated the model to 2017 using data obtained from proprietary data sources, state health departments, and national surveys for 12 US states that were representative of each epidemic type. We used counterfactual modelling to project the effect of increased naloxone distribution on the estimated number of opioid overdose deaths averted with naloxone and the number of naloxone kits needed to be available for at least 80% of witnessed opioid overdoses, by US state and access point.

 

Findings: Need for naloxone differed by epidemic type, with fentanyl epidemics having the consistently highest probability of naloxone use during witnessed overdose events (range 58–76% across the three modelled states in this category) and prescription opioid-dominated epidemics having the lowest (range 0–20%). Overall, in 2017, communitybased and pharmacy-initiated naloxone access points had higher probability of naloxone use in witnessed overdose and higher numbers of deaths averted per 100000 people in state-specific results with these two access points than with provider-prescribed access only. To achieve a target of naloxone use in 80% of witnessed overdoses, need varied from no additional kits (estimated as sufficient) to 1270 kits needed per 100 000 population across the 12 modelled states annually. In 2017, only Arizona had sufficient kits to meet this target.

 

Interpretation : Opioid epidemic type and how naloxone is accessed have large effects on the number of naloxone kits that need to be distributed, the probability of naloxone use, and the number of deaths due to overdose averted. The extent of naloxone distribution, especially through community-based programmes and pharmacy-initiated access points, warrants substantial expansion in nearly every US state.

 

Funding: National Institute of Health, National Institute on Drug Abuse.

 

Introduction 

In the USA, overdose is the leading cause of adult death due to injury, associated with substantial reductions in life expectancy, and annual estimated costs of US$20·4 billion. The opioid crisis seems to be rapidly transforming into multiple and, in some geographical areas, overlapping public health disasters involving prescription opioids, heroin, and illicitly manufactured fentanyl and fentanyl analogues.

The evolving nature of the crisis requires approaches that reduce mortality and morbidity across all three epidemic types. One such approach is overdose education and naloxone distribution to people at risk of experiencing or witnessing an opioid overdose. Different from naloxone administered by police or medical professionals, peers often witness opioid use and might be the first to respond to an overdose. Greater layperson access to naloxone has gained widespread acceptance as an evidence-based strategy to reduce deaths due to opioid overdose.

Historically, individuals thought to be at risk of having an opioid overdose included patients prescribed high doses of opioid analgesics, people using illicit opioids or with opioid use disorders, and people who misuse opioid medications. However, with the advent of illicitly manufactured fentanyl entering the illicit drug supply, anyone using unregulated drugs in powder or pill form might be exposed to drugs contaminated with illicitly manufactured fentanyl, leading to an increased burden of fatal opioid overdoses in the community. The US Department of Health and Human Services and the US Food and Drug Administration have called for expanded naloxone access through physicians and other prescribers, which might reduce opioid-related emergency visits and geographical disparities in naloxone availability. Other experts and behavioural health leaders encourage broader provision of naloxone to people in drug treatment, codified in the Substance Abuse and Mental Health Services Administration’s Opioid overdose prevention toolkit. In 2018, the US Surgeon General issued a rare special advisory, calling on all Americans to prevent overdose, get naloxone, and ready themselves to use it. Although these actions convey consistent support for naloxone access, just how much naloxone is needed to substantially reduce opioid-involved overdose deaths in the USA is unclear. 

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Research in context 

Evidence before this study 

Naloxone has been a highly effective evidence-based tool to reduce opioid overdose-related mortality and morbidity. In 2017, the US Department of Health and Human Services declared the opioid crisis in the USA to be a public health emergency. The advent of illicitly manufactured fentanyl entering the illicit drug market, in both powder-based and pill-based drugs, led to an increase in opioid overdoses. We searched PubMed on April 22, 2021, for publications in English between Jan 1, 2015, and April 22, 2021, using the search terms “naloxone” AND “fentanyl” AND “overdose”, with no restrictions on geographical location. Of the 186 publications identified, none aimed to estimate the amount of naloxone needed to reduce overdoses across fentanyl, heroin, and prescription opioid epidemics within the USA.

Added value of this study 

To our knowledge, this is the first study to estimate the naloxone need for the entire USA. Estimates for each state include the estimated number of deaths averted by each of the three main access points for naloxone, and the number of kits that need to be distributed to avert a targeted 80% of witnessed opioid overdose deaths. Additionally, the data collection and parameterisation method provide programme based and expert-driven estimates of the current extent and impact of naloxone access mechanisms. 

Implications of all the available evidence 

Our results highlight that current naloxone access pathways in most US states are underdeveloped. Additionally, we estimate that community-based programmes and pharmacy-initiation models provide the greatest effect per kit distributed compared with prescription-based programmes. We provide state-based targets of distribution to guide policy makers in their future investment in naloxone distribution efforts.

 

  In the USA, naloxone access is permitted through state legal permissions for community-based programmes, by prescription from a health-care provider, and from pharmacist-initiated models defined by state laws and regulations (eg, collaborative pharmacy practice agreements, prescriptive authority, prescriptive protocol, and pharmacy standing orders).8,12,15 These legal permissions allow community-based programmes and laypeople to distribute no-cost naloxone in venues such as jails, drug treatment programmes, or syringe service programmes. Provider-initiated and pharmacyinitiated provision models might include a cost and require interaction with either the provider for a prescription or with a community pharmacist who can provide naloxone directly without having to first see the provider.16,1

  We aimed to construct a mathematical model that considered the type of naloxone access point (ie, community programme, provider prescribed, or pharmacy initiated); the dynamics of the prescription opioid, heroin, or fentanyl epidemic in each state; and how choice of access point and the type of epidemic affects estimates of naloxone need. Mathematical models are becoming established as important tools for assessment of naloxone-based public health policy.18,19 Our approach was to extend an established population model of overdose to incorporate key differences in subpopulations and naloxone distribution types in different US states for data collected in 2017.20,21 We aimed to generate actionable estimates to reduce fatal opioid overdoses over a 1-year time horizon.

 

Methods 

Study design In this modelling study, to capture the influence of epidemic type on naloxone need, first we defined the different epidemic types in each US state in 2017, and then selected representative states for which complete data were available. Next, we constructed a stochastic Markov chain model to estimate state-wide naloxone needs for the representative states.22 Non-representative states were those that did not have data on overdoserelated outcomes and naloxone distribution available for full model inclusion, and so we projected naloxone need on the basis of how well the model fitted to representative states of the same epidemic type using key demographic population size estimates. We also investigated counterfactual scenarios, in which we considered alternative combinations of access points and their effect on outcomes.

 

Modified Delphi process Because data to inform several model parameters were unknown and the epidemic type for each state was inferred, we undertook a standardised process for gathering expert opinion to streamline model building. We carried out a modified Delphi process involving a panel of ten nationally recognised experts in public health policy, harm reduction, naloxone, illicit drug markets, and law enforcement who were identified from the literature, public speaking events, and community acknowledged or academically recognised expertise. Experts were asked to: provide realistic starting estimates and consider assumptions for prescription opioiddominated, heroin-dominated, and fentanyl-dominated epidemics (eg, base rate of witnessing overdoses by epidemic type); classify US states into epidemic type; and generate and rank counterfactual scenarios for subsequent modelling. Experts provided input via anonymous online surveys (available on request from the corresponding author) in the first two of three total waves. In the third wave, an in-person meeting was held (three members attended virtually), with consensus reached at 75% agreement. Experts were offered a $200 gift card for participating. We used 2017 National Vital Statistics System and US state-based data on deaths due to overdose by opioid to supplement categorisation of each state’s epidemic type.

 

Data sources 

The Delphi panel identified three opioid epidemic types plus fentanyl-mixed epidemic types (eg, fentanyl plus prescription opioid or fentanyl plus heroin), which were combined for ease of interpretation (hereafter referred to as fentanyl-mixed epidemics). However, in 2017, no heroin-dominated epidemic types were observed, although several states were evolving from prescription opioid to more illicit drug involvement. In these instances, the epidemic type was described by the Delphi panel as such and labelled as a heroin-prescription opioid epidemic. The panel also provided estimates for which of the four identified epidemic types (ie, prescription opioid-dominated, heroin-prescription opioid, fentanyldominated, fentanyl-mixe