可注射和長效型 PrEP

資料來源：格斯.凱恩斯 / 2022 年 7 月 / 研究簡報 / aidsmap / 財團法人台灣紅絲帶基金會編譯

 

圖片：Tutatamafilm/Shutterstock.com

 

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PrEP：歷史和療效

HIV 暴露前預防 (PrEP)，目前全世界約有 100 萬人使用，是迄今為止設計為預防 HIV 感染的最有效方法之一。

PrEP 涉及服用一種或多種抗反轉錄病毒藥物：抗反轉錄病毒藥物最初是為了治療 HIV 感染而開發的，但有些也可以用來防止人們感染它。將來，人們可能可以植入植入物或佩戴貼片，而不是服用藥片。

已經開發了一種 PrEP 注射劑。它在美國獲得許可，預計很快將在世界其他地區上市。

還開發了陰道環，雖然在臨床試驗中不如口服 PrEP 有效，但它已獲准在非洲使用。正在開發更持久的陰道環版本或將其與避孕藥結合的版本。

本簡報主要是關於可注射的 PrEP，但我們也會看看其他的一些處方。

1990 年代首次在動物身上展示了一個概念，2004 年開始對人類進行 PrEP 的研究。PrEP 最初是一個有爭議的想法，因為人們擔心副作用和耐藥性。還有人擔心，透過抑制保險套的使用，PrEP 可能會增加而不是減少對 HIV 的易感性。

第一項證明 PrEP 可以預防 HIV 的研究是在 2010 年。iPrEx 研究發現，每天給男同性戀和雙性戀男性服用一種含有tenofovir disoproxil和 emtricitabine (TDF/FTC) 這兩種藥物的抗反轉錄病毒藥丸，與安慰劑相比，可降低他們感染 HIV 的風險 44%。

18 個月後，Partners PrEP 研究發現，給異性伴侶中的 HIV 陰性伴侶提供 PrEP 可將其感染風險降低 65-70%。Partners PrEP 和其他兩項早期研究也單獨測試了tenofovir，但在大多數情況下，如果使用這兩種藥物，療效會更好。

美國食品和藥物管理局在 2012 年決定，這種功效足以許可 TDF/FTC 藥丸（當時以 Truvada 品牌聞名）用於預防和治療。 PrEP 的使用開始緩慢，但在美國疾病控制和預防中心於 2014 年發布使用建議後開始擴大。估計有 100 萬人（主要是男同性戀）在美國使用過它。

在歐洲，直到 2015 年 PROUD 和 IPERGAY 研究的更確鑿結果出現之前，PrEP 才獲得許可。兩項研究——後者使用臨時的、事件驅動的 TDF/FTC PrEP 而不是每天使用——顯示 PrEP 降低了試驗對象的 HIV 感染率降低了 86%。歐洲藥品管理局於 2016 年建議批准 PrEP。

世界衛生組織自 2012 年以來一直支持 PrEP。近年來，全球範圍內的使用已大大擴大，特別是在撒哈拉以南非洲地區，現在佔 PrEP 用戶的大多數。

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PrEP 是否可以防止 HIV 的傳播？

口服 PrEP 在個人層面上顯然是有效的。有一段時間不清楚它在人群層面是否有效：它是否有助於總體降低愛滋病毒感染率。

難以證明人群層面的療效的部分原因是因為 2015 年普遍認可在診斷出愛滋病毒感染者後立即進行普遍治療。 以「治療為預防」，基於無可辯駁的證據顯示病毒載量無法檢測到的人無法傳播 HIV，發現自己被納入 90-90-90 目標，並且是 U=U 運動的主題。

在英國和法國等國家，愛滋病毒發病率顯著下降，特別是在男同性戀和雙性戀男性中，最初歸因於攜帶可傳播病毒載量的愛滋病毒感染者人數減少。

為了清楚地證明 PrEP 藥丸有助於減少感染，需要有一個國家或人口在很早之前就實現了 90-90-90 的目標，而且主要是在引入 PrEP 之前。如果在該國可以看到愛滋病毒發生率的兩個階段降低——首先伴隨的普遍治療，然後在採用 PrEP 後出現更陡峭的下降趨勢——這將提供證據顯示 PrEP 對人口水平具有單獨的影響，並且可以量化這種影響。

第一個此類證據來自澳大利亞的新南威爾士州，該州發起了全州範圍的 PrEP 運動，隨後該州同性戀人群的 HIV 診斷率下降了三分之一。

隨後的一項研究來自蘇格蘭，蘇格蘭於 2017 年 7 月成為英國第一個透過 NHS 提供 PrEP 的地區。蘇格蘭在 2015 年採用了普遍治療作為預防措施，並且已經看到由於愛滋病毒感染者的病毒抑制導致愛滋病毒診斷率下降。但是，在引入 PrEP 後的兩年中出現了進一步的下降——在整個同性戀人群中佔 20%的人，在參加性健康診所的男同性戀者中佔 43%者——歸因於 PrEP。

美國的一項研究發現，在接受 PrEP 的比例最高的城市，男同性戀者的 HIV 診斷率有所下降，這與作為預防的治療效果無關。 2022 年法國的一項研究比較了使用和未使用 PrEP 的男性的 HIV 診斷率，發現人群水平的有效性為 60%，在最穩定的使用者中上升到 93%。

在尚未發生發生率下降或 PrEP 和治療同時擴大的國家，很難單獨衡量 PrEP 的人口水平影響。但 PrEP 可能會導致特定人群的發生率明顯下降。一個例子是一項西非研究，比較了服用 PrEP 和未服用 PrEP 的男性的 HIV 發生率，該研究發現 PrEP 使用者的發生率大大降低。

隨後的幾項研究發現，在澳大利亞和英國，在引入 PrEP 之前，男同性戀者的 HIV 感染率開始下降。事實可能是，在抗反轉錄病毒藥物既可用於治療又可用於預防的地方，它們都在減少 HIV 傳播方面發揮著作用，而且可能是一種協同作用，正如這項基於英國的模型研究所顯示的那樣。

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為什麼 PrEP 並不總是有效？

口服 PrEP 的生物學功效——如果完全一致且適當地服用，其預防 HIV 感染的能力——可能接近 100%。全世界只有不到 20 例 HIV 感染病例發生在依從性記錄良好的 PrEP人群中，而服用口服 PrEP 的人群中發生的 HIV 感染病例不超過 10 例。

正如關鍵研究顯示的那樣，PrEP 的功效在很大程度上取決於人們是否在需要時服用。 PrEP 是相當「寬容」的，因為至少對於肛交，估計每週相當於四劑或更多劑 PrEP（57% 的依從性）足以提供足夠的保護水平。

不過，這意味著合理使用的一致性。如果 PrEP 停止數週或數月，並且這些 PrEP 中斷與「風險季節」的間隙不一致，則 HIV 感染的可能性更大。在 iPrEx 研究中，據估計，如果試驗參與者一直服用它，療效將高達 95%。

在幾項研究中，依從性低是 PrEP 失敗的原因，尤其是在女性中。在非洲年輕女性的 Fem-PrEP 研究中，PrEP 的療效為零。通過藥丸計數測量的依從性為 85%，但通過藥物水平測量的依從性僅為 28-40%。在 VOICE 研究中，自我報告的依從性為 90%，但以藥物水平衡量的依從性僅為 29%。

對 VOICE 研究的定性分析發現，參與者有不同的理由不服用 PrEP 藥片。一些女性加入試驗是因為她們想要它的輔助益處，例如性傳播感染和妊娠的照護，而不是 PrEP。許多人意識到他們處於安慰劑對照試驗中，並決定僅在其功效得到證實後才開始服用 PrEP。其他人的原因與參加試驗無關，例如擔心副作用、住房不穩定或缺乏隱私，或者擔心伴侶或朋友看到藥片可能會認為自己感染了愛滋病毒。另一個常見的原因是參與者不相信自己有足夠高的風險需要 PrEP，即使在他們顯然是存在風險的情況下，因為 HIV 感染是「其他」女性得到的。

女性並不是唯一有時難以堅持 PrEP 的人，低依從性似乎與相對的社會不平等有關。 ADAPT 研究將每日 PrEP 與基於事件需要的劑量進行了比較，研究了曼谷大部分就業和受過教育的男同性戀者、紐約大部分失業和貧窮的黑人男同性戀者以及開普敦大部分失業和貧困女性的 PrEP 依從性。南非女性對 PrEP 的依從性低於泰國男性——但紐約男性的依從性最差，尤其是對事件驅動方案的依從性。許多不良依從性似乎是由於手頭沒有性交後所需的劑量。

但更多的是女性似乎發現口服 PrEP 並不是適合她們的預防方法。針對女性性工作者、青春期少女和年輕女性的 PrEP 計畫往往招募不力、存留率低和依從性差。

綜合所有這些證據，一項對 PrEP 依從率的全球薈萃分析發現，41% 的開始服用 PrEP 的人在六個月內停止服用（儘管只有不到一半的人在稍後重新開始服用）。順性別女性和異性戀男性的六個月停藥率甚至更高，為 72%。

開發長效 PrEP 背後的願望是，不必考慮每隔幾個月服用一次以上 PrEP 就能提高依從率，足以使其在所有人群中達到社區層面的有效性。

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藥物水平：讓 PrEP 到達身體需要它的部位

較差的依從性並不是 PrEP 在某些人中效果不佳的唯一原因。也可能有生物學原因。

通常用於口服 PrEP 的兩種藥物 – tenofovir disoproxil (TDF) 和 emtricitabine (FTC) – 在陰道和子宮頸內層的上皮細胞中達到飽和水平（「穩態」）的時間比在直腸中的要長。這意味著口服 PrEP 可能提供更好的肛交保護相較於陰道性交。

對子宮頸和陰道組織中藥物水平的早期研究發現，tenofovir diphosphate（TFV-DP——TDF 的「前藥」細胞內代謝之形式）的水平僅為直腸組織中水平的十分之一至百分之一。 2016 年的一項建模研究發現，為了保護女性生殖道組織免受 HIV 感染，每周至少需要堅持七劑 TDF/FTC 中的六劑 (85%)，而每周堅持只需兩劑 (28%)足以保護結直腸組織。第三項研究發現，TFV-DP 在子宮頸上皮細胞中達到最高水平需要 10 到 12 天，但在直腸細胞中只需 5 天。

另外兩項研究顯示，每週服用相當於四劑 TDF/FTC 的男同性戀者感染很少見，但在女性中更為常見，需要每週服用六到七劑才能達到相同的保護水平。從那時起，這些藥物水平研究一直作為 PrEP 指引的基礎，該指引排除了基於事件的「2-1-1」陰道性交給藥。

新的tenofovir 前藥製劑，tenofovir alafenamide (TAF)，是由吉利德科學公司開發的，作為一種減少由於血液中高水平的tenofovir 引起的副作用的方法。它比 TDF 代謝更快，因此在細胞中達到更高水平的速度比 TDF 更快，而血液水平較低。在兩項配對研究中，服用 TAF 後淋巴細胞（細胞）中的 TFV-DP 水平大約是服用 TDF 後的 7 倍。

這意味著 TAF 可能對女性更有效，但要到 2024 年才能獲得比較基於 TAF 的 PrEP 和基於 TDF 的 PrEP 在女性中的隨機試驗數據。比較這兩種配方在男同性戀和跨性別女性中的 DISCOVER 試驗發現，是服用 TAF 的參與者療效更高的趨勢，但這沒有統計學意義。

關於跨性別者，有人擔心高水平的性別肯定激素可能會影響 PrEP 藥物水平，反之亦然，無論是女性還是男性。幾項研究顯示，跨性別女性的女性化激素水平幾乎不受 PrEP 的影響，但一些（儘管不是全部）研究顯示，使用女性化激素與稍微降低的tenofovir 水平有關。一項最精心設計的研究 (iBREATHE) 發現，跨性別女性的 TFV-DP 水平比順性別女性低 30%。這要高於被認為對男同性戀和雙性戀男性有效的每週四劑劑量水平，但認為不如對順性別女性所需的每週六劑劑量水平高。反式和順式男性的水平沒有差異。

目前，儘管口服 PrEP 對練習接受型肛交的跨性別女性的療效可能足以允許基於事件需要的劑量是合理的，但明智的做法是謹慎行事並每天服用 PrEP。

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用於其他疾病的長效藥物

長效藥物製劑歷史悠久。他們包括：

• 極長效藥丸

• 「長效」製劑，包括將藥物注射到身體的肌肉或脂肪部位，在那裡藥物被緩慢而均勻地吸收

• 皮下注射——較小的注射在皮下

• 皮膚貼片或透皮植入物（後者使用刺穿皮膚但太小而感覺不到的微小突起）

• 植入皮下的植入物

• 陰道環。

貼片、植入物或環的一個優點是，如果它們引起副作用，或者如果（可能是避孕藥的情況）不再需要它們的效果時，它們可以被移除。

早在 1949 年就引入了一種長效的青黴素製劑。注射用抗精神病藥物於 1960 年代首次引入，用於由於明顯原因可能難以堅持常規口服藥物的患者。

男性化激素睾酮 (testosterone) 的可注射形式是在 1950 年代開發的。 2000 年代初開始使用透皮貼劑。激素激動劑亮丙瑞林 (leuprorelin)——一種用於抑制前列腺癌的抗雄激素，作為性別肯定療法的一個組成部分和青春期阻滯劑——於 1989 年首次作為長效製劑引入。現在有一個可持續六個月。

然而，與注射 PrEP 最相似的藥物是注射避孕藥。 1960 年推出的第一個是狄波-普維拉 (Depo-Provera)，一種黃體酮的長效製劑。單獨使用基於孕激素的避孕藥，現在可以每兩到三個月服用一次。截至 2019 年，全球有 7,400 萬女性使用注射避孕藥，是撒哈拉以南非洲地區最受歡迎的避孕方法。

擁有一系列可用的避孕方法會增加使用者找到符合其需求和偏好的方法的可能性。一些避孕藥配方的持續時間甚至比注射劑和類似產品更長，正在研究作為給予 PrEP 的方法。

避孕植入物是一根含有孕酮類似物的小塑料棒，插入皮下並持續長達三年。它於 2006 年在美國上市，到 2010 年已獲得 90 多個國家的批准。目前全世界有 2,300 萬女性使用它。

含有黃體酮和雌激素類似物的陰道避孕環於 2001 年在美國和歐洲獲得批准。它適合子宮頸，設計用於月經週期四週中的三週。目前正在研究一種組合環，以提供避孕和 PrEP。

美國婦女健康辦公室計算了不同避孕方法的平均療效。在 35 歲之前嘗試生孩子的女性在一年內懷孕的機率約為 86%。使用避孕套可將這一機率降低到 18%（79% 的有效性），口服避孕藥和陰道環（通常使用) 至 9%（91% 功效），避孕注射劑至 6%（93% 功效），避孕植入物至 1%（99% 功效）。

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長效愛滋病毒治療的發展

儘管長期以來人們一直對開發長效抗反轉錄病毒藥物感興趣，但製造第一個長效注射劑配方需要一些時間。大多數抗反轉錄病毒藥物需要的劑量太大——大約每天 200-800 毫克——以使長效製劑可行。

然而，非核苷類反轉錄酶抑製劑利匹韋林 (rilpivirine) 的每日有效劑量僅為每天 25 毫克，這使得可注射製劑，藥物吸收到病毒大小的納米顆粒中，於 2007 年開始人體試驗。

第二種成功開發為長效注射劑型的藥物是Cabotegravir，目前已獲准用於 PrEP。 Cabotegravir 是整合酶抑製劑 dolutegravir 的更持久的親戚，後者本身只需要每天 50mg 的劑量。 2012 年，cabotegravir 與蛋白質的強結合顯示它可以每月甚至每兩個月注射一次。

從 2014 年開始，LATTE 試驗一起測試了 rilpivirine 和 cabotegravir，最初是作為片劑，然後是每四周注射一次。 2016 年的研究顯示，口服和注射製劑的病毒抑制率相同。繼 LATTE 之後，在 2019 年，針對接受過治療的患者進行了更大規模的 ATLAS 研究，並針對新接受治療的患者進行了 FLAIR 研究，兩者都將注射劑與口服 HIV 治療進行了比較。在兩項研究中，無論是注射還是服用藥丸，維持無法檢測到病毒載量的人的比例（約 94%）在統計學上是相同的。

這些結果足以讓歐洲藥品管理局在 2020 年 10 月批准注射用 cabotegravir 和 rilpivirine（以單獨的品牌名 Vocabria 和 Rekambys 出售）。美國食品和藥物管理局 (FDA) 於 2021 年 1 月批准了這兩種注射劑在北美作為 Cabenuva 一起出售。

然而，監管部門的批准並不能保證可用性——它只是顯示該藥物是安全有效的。一些國家還要求英國國家健康與臨床卓越研究所 (NICE) 等衛生技術機構評估該藥物的成本效益。 2021 年 11 月 英國國家健康與臨床卓越研究所對 Vocabria 和 Rekambys 的批准距離 2022 年在診所可用又近了一步。

PrEP 的一個類似例子是，儘管美國 FDA 於 2012 年 7 月批准它安全有效地使用，但直到兩年後美國疾病控制和預防中心發布了關於其規定的詳細建議，PrEP 才開始被比少數更多的人使用。同樣，注射 PrEP 的廣泛使用需要超過監管部門的批准。

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可注射型 PrEP 的開發

在開發用於治療的注射用 rilpivirine 後不久，研究開始了其潛在的預防用途，但最終得出結論，rilpivirine 不能單獨用於 PrEP，因為它的半衰期不夠長。

然而，cabotegravir 在組織中的較長半衰期顯示它也可用於 PrEP。它還顯示，它達到的水平應該足以作為單獨使用的預防藥物。

cabotegravir（當時稱為 GSK744）的研究於 2013 年開始在猴子身上進行，並於 2015 年開始在人類身上進行。到 2017 年，HPTN 077 研究已在 199 名 HIV 感染低風險人群中進行。藥物水平測量顯示，每八週注射一次可能足以抵禦 HIV 感染。

由於這些積極的結果，啟動了兩項大型療效研究：HPTN 083 用於美國、拉丁美洲、南非和東南亞的男同性戀和雙性戀男性和變性女性，以及 HPTN 084 用於次撒哈拉非洲的七個國家的順性別女性。

這兩項研究的結果遠遠好於任何人的預期。儘管 ATLAS 和 FLAIR 已經顯示，注射抗反轉錄病毒療法在抑制 HIV 的能力方面與口服抗反轉錄病毒療法大致相當，但注射 cabotegravir 在預防感染方面比口服 PrEP 有效數倍。

在 HPTN 083 中，其結果於 2020 年 2 月公佈，在 4,600 名男同性戀和雙性戀男性和變性女性中，服用tenofovir disoproxil/emtricitabine (TDF/FTC) 藥片的人中有 38 人感染，但接受注射的人中只有 12 人感染。這相當於將 HIV 感染的可能性降低了 69%，超過了口服 PrEP 的預防效果。最終數據將其修正為口服 PrEP 的人群中有 41 例感染，而接受 cabotegravir 的人群中有 14 例感染——其療效比 TDF/FTC 口服 PrEP 高 66%。

順性別男性和跨性別女性的療效幾乎完全相同，順性別男性為 65%，跨性別女性為 66%，儘管由於研究中跨性別女性的數量較少，後者的結果沒有統計學意義。

在 HPTN 084 中，2020 年 11 月公佈的結果更具決定性。在 3,223 名順性別女性中，被分配服用 TDF/FTC 藥丸的女性中有 34 例 HIV 感染，但接受 cabotegravir 注射的女性只有 4 例——感染的可能性降低了 89%，超過了口服 PrEP 的任何影響。

在這些研究的基礎上，美國 FDA 批准以 Apretude 品牌銷售的 cabotegravir 在美國用作 PrEP。到目前為止，這是唯一一家批准 cabotegravir 作為 PrEP 的監管機構。

不久之後，來自 HPTN 084 的修訂數據確定 TDF/FTC 有 36 例感染，而不是 34 例，分配在 cabotegravir 的參與者中的四個感染者中的一個實際上發生在她參加研究之前。這將 cabotegravir 在預防 HIV 方面的功效提高到比 TDF/FTC 高 92%。

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突破性感染

注射 PrEP 的一個潛在問題是當您停止接受注射時會發生什麼。可注射藥物的水平在體內持續很長時間——在某些情況下，尤其是女性，超過一年。這創造了條件，如果某人接觸了 HIV，並且病毒能夠克服逐漸下降的藥物水平並感染該人，那麼被「選擇」的病毒群體（能夠產生更多病毒）就是具有抗藥性的群體突變。

這確實發生在 2012 年對 rilpivirine 的研究中，參與者在單次注射藥物和 40 天後單次性接觸 HIV 後感染了已經耐藥或變得耐藥的 HIV。參與者在注射 PrEP 三個月後檢測出 HIV 陽性，但對血液樣本的回顧性檢測發現，她在注射 PrEP 兩個月後和感染後兩週內檢測到病毒載量。

在隨機對照研究中，雖然注射 cabotegravir 作為 PrEP 的優越效果是顯而易見的，但接受注射的人有一些感染。

在 HPTN 083 中，包括仿單外擴展使用，其中所有留在研究中的參與者都接受了注射，注射 PrEP 的人有 25 人感染，口服 PrEP 的人有 72 人感染。

在分配給 cabotegravir 的 25 人感染中，有 12 人在劑量之間留下了很長的間隔；三人在較短的時間內錯過了注射預約——在 1 到 3.6 個月之間；三人在開始注射前服用cabotegravir藥片作為「引導劑」的五週內感染了愛滋病毒。

這留下了 7 例突破性病例，儘管他們定期參加注射並且藥物水平似乎一直很高，但仍被感染。目前，我們對此沒有任何解釋，只是cabotegravir在生物學上可能稍微不那麼有效，或者在少數人中出現低於平均水平的水平。

所有 7 名突破性感染患者的 HIV 病毒都對cabotegravir產生了耐藥性。一個促成因素可能是，正如在口服和注射 PrEP 的其他突破性感染中所看到的那樣，這些藥物抑制了正常的 HIV 病毒載量，以至於 HIV 抗體需要很長時間才能出現。

對 HIV 抗體的檢測反復返回假陰性結果。血液樣本的回顧性 RNA（病毒載量）檢測顯示，如果常規使用 RNA 檢測，他們的感染可能會在 7 到 20 週前被檢測到，這可能會阻止他們產生耐藥性。然而，RNA 測試會增加已經更大的注射劑費用。

值得注意的是，在 HPTN 084 的女性中沒有發現突破性感染和cabotegravir耐藥病例。

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陰道環

雖然注意力通常集中在可注射的 cabotegravir 上，但 dapivirine 陰道環是另一種經過驗證的長效 PrEP 形式。然而，這也是實現全面供應的過程是多麼曲折的一個例子。

避孕環獲得批准後不久，2004 年，強生公司將其非核苷類逆轉錄酶抑製劑達匹韋林（當時稱為 TMC120）的專利權簽署給了一個新的研究聯盟，即國際殺微生物劑合作組織（International Partnership for Microbicides, IPM），研究它用於陰道環。

經過漫長的籌款過程和早期研究 RING 和 ASPIRE，兩項關於 HIV PrEP 陰道環的 III 期研究於 2016 年 2 月公佈了他們的結果。與口服替諾福韋地索普西/恩曲他濱 (TDF/FTC) PrEP 相比，兩者都報告了相當令人失望的療效。 RING 和 ASPIRE 的有效率分別為 31% 和 27%：該環只能預防四分之一到三分之一的 HIV 感染，否則這些感染會發生。稍年長女性的療效更好——在 ASPIRE 中，22-26 歲女性的療效為 56%。後來的數據顯示，依從性高的情況下，療效高達65%。定性研究顯示，依從性往往會隨著時間的推移而提高。

兩年後，報告了這些研究的仿單外擴展使用，更名為 DREAM（用於 RING 研究）和 HOPE（用於 ASPIRE 研究）。他們發現，依從性低的女性比例有所下降。因為這些不再是安慰劑對照研究，所以只能根據未使用環的發病率模型來衡量 HIV 發生率。 DREAM 中的有效性為 62%，但 HOPE 中僅為 39%。

陰道環為女性提供了一種替代口服 PrEP 的方法，尤其是研究顯示，療效並不是女性在選擇 HIV 預防方案時考慮的唯一因素。儘管在任何情況下批准率都很高，但許多人表示，他們更喜歡功效適中、易於使用和謹慎的產品，而不是功效高但難以使用或對性伴侶明顯的產品。陰道環已經成為一個政治問題，來自非洲和其他地方的活動人士在愛滋會議上提出抗議以支持其批准。

因此，當 2020 年 7 月歐洲藥品管理局 (EMA) 以一種不同尋常的方式批准該環時，有一定的緩解：這是根據一項名為第 58 條的措施完成的，該措施使歐洲藥品管理局的監管專業知識得以使用為打算在低收入國家使用的設備授予許可。世界衛生組織 (WHO) 緊隨其後，建議將陰道環作為額外的預防選擇。但該陰道環並未在歐洲或其他高收入國家獲得許可。

2021 年 12 月，FDA 告知非營利性國際殺微生物劑夥伴關係 (IPM)，它不太可能在美國批准該環：這一決定似乎是基於口服 PrEP 的現有可用性。非營利性國際殺微生物劑夥伴關係和世衛組織宣布他們感到失望，而美國黑人女性的倡導者則譴責這一決定會反彈到非洲。事實上，在南非的許可機構批准後僅幾天，該國衛生部就下令對有效性進行審查。倡導組織 AVAC 已經開始了一項運動，以爭取該組織的批准，並且由全球愛滋病毒預防倡導者小組組成了一份敦促加快提供的公開信聲明。

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未來發展方向

可注射 cabotegravir 不會是長效 PrEP 的最終決定。即使在開發過程中，其他類型的有趣的新型長效藥物也在開發中。

直到最近，最有前途的藥物之一是伊拉曲韋 (islatravir)。這種藥物的效力比類似的基於核苷的藥物（如替諾福韋）「好幾個數量級」。這是因為它不是以一種方式抑制 HIV，而是以兩種不同的方式抑制 HIV，並且因為單次口服劑量的半衰期超過一周，這意味著它的給藥頻率可能會更低。

Islatravir 是長效製劑的明顯候選者，每週一次的藥丸被研究用於 HIV 治療。 Islatravir 作為 PrEP 的候選者看起來更有希望。 2013 年，每三個月注射一次 islatravir PrEP 的猴子完全免受 HIV 感染。人體試驗於 2017 年開始，隨後於 2021 年進行了 IMPOWER 研究，該研究將islatravir評估為每月只需服用一次的藥丸，與每日 TDF/FTC 相比。

一種用於插入皮膚下的植入物，可能只需要每年更換一次，也正在研究中。植入物（一種已經用於避孕藥具的技術）的一個優點是，與注射不同，它可以在出現意外毒性或患者偏好的情況下被移除。

然而，不幸的是，發現islatravir與 CD4 和總淋巴細胞計數下降有關，2021 年 12 月，美國當局下令所有islatravir研究暫停臨床。目前看來，islatravir 的研究不太可能繼續進行。其他具有類似作用方式的藥物處於臨床前研究階段，但尚不清楚所看到的效果是伊拉曲韋特有的，還是會影響同類別的其他藥物。

2017年宣布開發第一個衣殼抑製劑lenacapavir。這種藥物能夠每六個月進行一次皮下（皮下）注射，體積遠小於cabotegravir 注射劑。它在研究中被證明是有效的，無論是作為一線 HIV 治療還是在與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用時具有廣泛耐藥性的人群中。

對於 PrEP，lenacapavir 的製造商 Gilead Sciences 已經開始了兩項 PURPOSE 研究。目的 1 對南非和烏干達的順性別女性進行，將比較每年兩次的 lenacapavir 注射、每日 TDF/FTC 和每日tenofovir alafenamide (TAF)/emtricitabine。除了測試 lenacapavir，該研究還將首次直接比較兩種tenofovir製劑作為女性的 PrEP。目的 2，在美國男同性戀和雙性戀男性和跨性別女性中，將每年兩次注射 lenacapavir 與每日 TDF/FTC 進行比較。

吉利德還在開發一種可注射的 TAF 製劑，TAF 植入物已經在猴子研究中顯示出療效。

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免疫療法

許多公司和大學研究人員也在研究將免疫療法用於愛滋病毒的預防和治療。雖然抗反轉錄病毒藥物是阻斷特定病毒蛋白活性的化學物質，但免疫療法源自或模仿人體自身的天然抗病毒防禦。

目前，這些主要由被動施用的廣泛中和抗體 (bNAbs) 組成。抗體是免疫系統的重要組成部分，當身體遇到新的病原體或（更快、更有效地）遇到以前遇到的病原體時，可溶性蛋白質會大量製造。

在大多數感染中，抗體反應有助於成功擺脫感染——無論是在感染過程中自然發生，還是因為疫苗已經啟動了免疫系統。

然而，在 HIV 中，雖然抗體是針對感染而產生的，但它們太弱且非特異性，無法控制感染，這就是 HIV 感染是終生的原因之一——也是迄今為止我們還沒有生產出有效的 HIV 疫苗的原因。

但在 10-30% 的人中，經過幾年的感染後會產生高度突變的抗體。它們在這個階段是無效的，但如果給予未感染者，將能夠阻斷或遏制愛滋病毒。

這些抗體有兩種操作模式：首先，它們透過將自身附著在 HIV 用來進入細胞的包膜蛋白的不同部分來直接阻斷（「中和」）病毒感染。其次，它們的存在會提醒免疫系統的其他部分開始行動並清除病毒顆粒或受感染的細胞。從理論上講，這可能意味著它們可以成為治癒愛滋病毒的一部分。

可以透過輸注（或將來透過刺激抗體產生的疫苗）製備長效抗體製劑。在 HIV 治療中，使用 bNAb 雙重組合的一系列實驗已經實現了接受者能夠停止抗反轉錄病毒治療的時間跨度逐漸增加，如 2018 年的這項研究與 2022 年的這項研究相比。出生時感染 HIV 的兒童似乎抗體治療的良好候選者，部分原因是他們的免疫系統不成熟和感染時間短，這意味著他們的 HIV 還沒有發展出逃避免疫治療的能力。

就 PrEP 的 bNAbs 而言，迄今為止已經有一項大型隨機對照研究，即 AMP 研究。這使用了一種單一抗體——不會再次使用這種抗體——並且僅使 HIV 感染減少了 19%，這在統計學上並不顯著。然而，它對對所用特定抗體最敏感的病毒類型的有效率為 75%。作為概念證明，它顯示 bNAb 可用於預防 HIV。

計畫對更有效的抗體組合進行研究，但 AMP 強調了 bNAb 的致命弱點——HIV 很容易獲得對它們的抗藥性，而且許多類型的循環 HIV 已經具有預先存在的抗藥性。科學家們希望能夠找到更有效和更廣譜的抗體組合，但它們可能必須與其他藥物和免疫療法聯合給藥才能充分發揮潛力。只有當我們擁有透過誘導人體自身產生抗 HIV 抗體而發揮作用的疫苗時，這種全部潛力才會出現。除了上面提到的Scripps疫苗外，還有許多其他疫苗正在開發中，其中一些使用與某些 COVID 疫苗相同的 RNA 技術

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實用性和成本效益

HPTN 083 和 084 研究令人信服地證明，注射 PrEP 可能是迄今為止設計的最有效的 HIV 預防方法。然而，在撰寫歐洲可注射 PrEP 許可申請時，尚未提出這一事實，這提醒人們要充分發揮其潛力存在許多障礙。

口服 PrEP 的一個吸引人的特點是它涉及廉價的仿製藥，至少在理論上可以輕鬆或非正式地獲得這些藥物，儘管 PrEP 接受者定期檢測 HIV 和 STI 仍然很重要。在 COVID-19 流行期間，許多口服 PrEP 計畫得以維持，有些甚至擴大了覆蓋範圍，更多地使用了遠程醫療、送貨上門、家庭測試和非政府組織提供。

與此相比，注射 PrEP 至少在最初將需要新的和擴展的臨床服務。首先，診所將需要評估人們對注射 PrEP 的需求並相應地對患者進行分類——尤其是在早期階段，因為它可能比口服 PrEP 更昂貴且更稀缺。其次，他們需要培訓工作人員進行注射（cabotegravir的肌肉注射需要專門的技術），並為他們安排時間進行注射。第三，他們將需要備份管理員來安排注射預約、發送提醒，並為遲到的人觸發介入措施。

加拿大的一位早期採用者詳細介紹了提供注射治療的額外臨床負擔——這是他的診所無法承擔的負擔。在這種情況下，由相關製藥公司資助的在當地中心運營的獨立照護服務機構進行注射。使用 PrEP，成本和時間的增加可能相對較大，因為口服 PrEP 是一種輕觸式服務。

任何新的預防方法的另一個挑戰是，與現有產品相比，它需要物有所值。在 PrEP 的情況下，比較點是口服 TDF/FTC 的通用版本，它被廣泛使用，每年不到 350 美元。

以過高的價格出售新藥會使它們遙不可及。 2021 年的成本效益分析發現，注射治療方案每年需要花費不超過 131 美元——比最便宜的口服抗反轉錄病毒治療方案高出約 68%——才能在非洲具有成本效益。一項對 PrEP 的分析發現，即使在歐洲，注射型 cabotegravir PrEP 每年的成本也不會超過 3,000 美元。當時，加拿大的 Cabenuva 標價為每年 25,800 美元，因此注射 PrEP 的價格顯然必須進一步下降，才能在特殊情況下使用。

2022 年 5 月，生產可注射 cabotegravir 的公司 ViiV Healthcare 宣布將向聯合國支持的藥品專利池授予其專利許可。這可能有助於在低收入和中等收入國家大規模獲得可注射的 PrEP。但是，如果要發揮其巨大的潛力，可注射和長效 PrEP 可能必須跨越更多障礙。正如南非三位頂級研究人員最近發表的一篇文章所說，「當最需要的人無法使用抗 HIV 注射劑時，它有什麼用」？

 

此頁面的最後一次審核是在 2022 年 7 月。應於 2025 年 7 月進行審核。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Injectable and long-acting PrEP

A research briefing / Gus Cairns / July 2022 / aidsmap

 

Tutatamafilm/Shutterstock.com

PrEP: history and efficacy

HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP), currently taken by about a million people worldwide, is one of the most efficacious ways of preventing HIV infection ever devised.

PrEP involves taking an antiretroviral drug or drugs: antiretrovirals were originally developed to treat HIV infection, but some can be used to prevent people catching it too. In the future, instead of taking a pill, people may be able to have an implant, or wear a patch.

A PrEP injection has already been developed. It is licensed in the US and is expected soon to be available in other parts of the world.

A vaginal ring has also been developed. Though not as effective as oral PrEP in clinical trials, it is licensed for use in Africa. Longer-lasting versions of the ring or ones that combine it with a contraceptive are being developed.

This briefing is mainly about injectable PrEP, though we will look at some other formulations too.

First demonstrated as a concept in animals in the 1990s, studies of PrEP in humans started in 2004. PrEP was initially a controversial idea as people were concerned about side effects and drug resistance. There was also anxiety that, by disincentivising condom use, PrEP might increase rather than decrease vulnerability to HIV.

The first study to prove that PrEP could prevent HIV was in 2010. The iPrEx study found an antiretroviral pill containing the two drugs tenofovir disoproxil and emtricitabine (TDF/FTC), given to gay and bisexual men daily, reduced their risk of HIV infection by 44%, compared to a placebo pill.

Eighteen months later, the Partners PrEP study found that PrEP given to the HIV-negative partner in heterosexual couples reduced their risk of infection by 65-70%. Partners PrEP, and two other early studies, also tested tenofovir on its own, but efficacy was in most cases better if the two drugs were used.

The US Food and Drug Administration decided in 2012 that this efficacy was enough to license the TDF/FTC pill (then known by the brand name of Truvada) for prevention as well as treatment. PrEP use took off slowly but started to expand after the US Centers for Disease Control and Prevention issued recommendations for its use in 2014. An estimated quarter of a million people, mainly gay men, have used it in the US.

In Europe, PrEP was not licensed until the more conclusive results of the PROUD and IPERGAY studies appeared in 2015. Both studies – the latter using ad-hoc, event-driven TDF/FTC PrEP rather than daily – showed that PrEP reduced the risk of HIV infection in trial subjects by 86%. The European Medicines Agency recommended PrEP for approval in 2016.

The World Health Organization has supported PrEP since 2012. In recent years, usage has greatly expanded worldwide, especially in sub-Saharan Africa, which now accounts for the majority of PrEP users.

Does PrEP prevent the spread of HIV?

Oral PrEP is clearly efficacious on an individual level. For a while it was unclear whether it was effective on a population level: whether it was contributing to overall reductions in the rate of HIV infections.

Part of the reason population-level efficacy is hard to prove is because of the widespread endorsement in 2015 of universal and immediate treatment of people with HIV upon diagnosis. ‘Treatment as prevention’, based on incontrovertible evidence that people with an undetectable viral load could not pass on HIV, found itself enshrined in the 90-90-90 target and is the subject of the U=U campaign.

Significant falls in HIV incidence, especially among gay and bisexual men, in countries such as the UK and France were initially attributed to there being fewer people with HIV with a transmissible viral load.

To demonstrate clearly that PrEP pills were contributing to the fall in infections, there needed to be a country or population in which 90-90-90 targets were achieved quite early, and largely before PrEP was introduced. If in that country a two-phase reduction in HIV incidence could be seen – the first accompanying universal treatment and then a steeper downward trend following the adoption of PrEP – this would provide evidence that PrEP had its own separate effect on a population level, and could make it possible to quantify that effect.

The first such evidence came from New South Wales in Australia, where the launch of a statewide PrEP campaign was followed by a one-third decline in HIV diagnoses in the state’s gay population.

A subsequent study came from Scotland, which in July 2017 was the first nation in the UK to provide PrEP via the NHS. Scotland adopted universal treatment as prevention in 2015 and falls in HIV diagnoses due to viral suppression among people with HIV had already been seen. But further falls seen in the two years after the introduction of PrEP – of 20% in the gay population as a whole, and 43% in gay men attending sexual health clinics – were attributed to PrEP.

A study from the US found that HIV diagnoses in gay men had fallen in cities with the highest proportion on PrEP, independently of the effects of treatment as prevention. And a 2022 French study which compared rates of HIV diagnosis in men who had, and had not, used PrEP found a population-level effectiveness of 60%, rising to 93% in the most consistent users.

It is difficult to gauge a separate, population-level effect of PrEP in countries where falls in incidence have yet to occur or where expansions of PrEP and treatment are happening at the same time. But PrEP may lead to distinct falls in incidence in specific populations. One example is a west African study comparing HIV incidence in men who took PrEP and men who did not, which found substantially lower rates in PrEP users.

Several subsequent studies have found that HIV incidence in gay men started falling before the introduction of PrEP – in both Australia and the UK. The truth is probably that in places where antiretrovirals are accessible both for treatment and for prevention, they both play a role in reducing the transmission of HIV, and maybe a synergistic one, as this UK-based modelling study suggests.

Why doesn’t PrEP always work?

The biological efficacy of oral PrEP – its ability to prevent HIV infection if taken completely consistently and appropriately – is probably close to 100%. There have been fewer than 20 cases worldwide of HIV infections occurring in people with documented good adherence to PrEP, and no more than ten in people taking oral PrEP.

As the pivotal studies made clear though, PrEP’s efficacy is highly dependent on whether people take it when needed. PrEP is fairly ‘forgiving’ in that, for anal sex at least, it is estimated that the equivalent of four or more doses of PrEP per week (57% adherence) is enough to confer sufficient levels of protection.

This implies reasonable consistency of use, though. HIV infection is much more likely if PrEP is stopped for weeks or months, and if these PrEP breaks do not coincide with gaps in ‘seasons of risk’. In the iPrEx study, it was estimated that efficacy would have been up to 95% if trial participants had taken it consistently.

Low adherence was the cause of PrEP failure in several studies, especially among women. In the Fem-PrEP study among young women in Africa, PrEP had zero efficacy. Adherence as measured by pill count was 85%, but as measured by drug level was only 28-40%. In the VOICE study, self-reported adherence was 90% but adherence measured by drug levels was only 29%.

A qualitative analysis of the VOICE study found that participants had varied reasons not to take PrEP pills. Some women joined the trial because they wanted its ancillary benefits such as STI and pregnancy care, rather than PrEP. Many were conscious they were in a placebo-controlled trial and decided to only start taking PrEP if its efficacy was proven. Others had reasons unrelated to being in a trial, such as fear of side effects, unstable housing or lack of privacy, or concern that partners or friends might think they had HIV if they saw pills. Another common reason was that participants did not believe themselves to be at high enough risk to need PrEP, even in situations where they clearly were, because HIV infection was something ‘other’ women got.

Women are not the only people who sometimes have difficulty with adherence to PrEP, and low adherence seems tied to relative social inequality. The ADAPT study, which compared daily PrEP to event-based dosing, looked at PrEP adherence in largely employed and educated gay men in Bangkok, largely unemployed and poor Black gay men in New York, and largely unemployed and poor women in Cape Town. The South African women had poorer adherence to PrEP than the Thai men – but the New York men had the poorest adherence of all, especially to event-driven regimens. A lot of the poor adherence seemed to be driven by not having the post-sex doses to hand.

But it is more often women who seem to find that oral PrEP is not the prevention answer that suits them. PrEP projects targeting female sex workers and adolescent girls and young women have often had poor recruitment, poor retention and poor adherence.

Drawing all this evidence together, a global meta-analysis of PrEP adherence rates found that 41% of people who started taking PrEP stopped taking it within six months (though just under half re-started it at a later point). The six-month discontinuation rate was even higher in cisgender women and heterosexual men at 72%.

The aspiration that lies behind the development of long-acting forms of PrEP is that not having to think about taking P