子宮內感染愛滋病毒的超早期治療

www.thelancet.com/hiv Vol 11 January 2024

     儘管在預防愛滋病毒垂直傳播方面取得了巨大進展，但聯合國愛滋病規劃署估計，過去8 年來，兒科新發愛滋病毒感染人數已穩定界於每年13 萬至16 萬例新感病例，其中大部分發生在撒哈拉以南非洲地區。儘管透過母乳哺育的產後傳播至少佔這些新病例的一半，但對子宮內或分娩時感染的嬰兒的早期診斷和照護仍然是一個公共衛生問題。

     2008 年，具有里程碑意義的愛滋病毒兒童早期抗反轉錄病毒（也稱為CHER）試驗顯示了在6 至12 週齡之間開始早期抗反轉錄病毒治療 (ART) 的臨床益處，與延遲 ART 相比，可將早期嬰兒死亡率降低76%，將愛滋病毒進展降低75%。5 年後，密西西比嬰兒（在子宮內被感染，在出生 30 小時開始接受 ART，然後在 18 個月時停止治療）經歷了 27 個月的免除 ART 之緩解（即檢測不到 HIV RNA 和抗體）。這項發現刺激了HIV 研究界，顯示早期開始ART 可以限制HIV 病毒貯庫的建立，並為HIV 治癒提供機會。早期治療還可以誘導獨特的免疫特徵。波札那的早期嬰兒治療 (EIT) 研究對10 名在子宮內感染愛滋病毒的兒童進行了觀察性研究，這些兒童在出生後不久就開始接受抗反轉錄病毒治療，結果顯示這些兒童具有獨特的免疫病毒學特徵，包括一小部分完整的愛滋病毒原病毒序列，減少了T 細胞激活，增強功能性 HIV 特異性 T 細胞反應，並提高先天抗病毒自然殺手細胞活性。據推測，新生兒期特有的耐受性免疫環境容易限制免疫激活，而免疫激活是 T 細胞潛伏感染的重要決定因素。

     因此，大規模模仿密西西比嬰兒中觀察到的無 ART 緩解成為臨床優先事項。南非的LEOPARD 臨床試驗評估了在子宮內感染的新生兒出生後14 天內開始ART 是否允許在48 週齡時根據預先確定的免疫病毒學標準中斷分析治療（即病毒載量<50 拷貝/mL 且CD4 細胞百分比 > 30%）。然而，在這項試驗中，符合預先設定的分析治療中斷標準的患者太少。

     在《刺胳針HIV》中，Deborah Persaud 及其同事大幅擴展了先前的觀察結果，記錄了54 名子宮內感染嬰兒的HIV-1 儲庫規模非常低，這些嬰兒在確認感染HIV 之前接受了ART 或預防性產後預防投藥，其中出生後 48 小時內開始使用三種抗反轉錄病毒藥物，並在幾週後添加增強型蛋白酶抑制劑。 33-57% 的嬰兒在 6 個月大時獲得了嚴格的病毒學控制，凸顯了與緩解相關的挑戰。然而在 2 歲時，有五分之一的嬰兒具資格中斷分析治療（標準：HIV-1 血清陰性狀態；典型的 CD4 數；以及無法檢測到的 HIV-1 DNA）。出生時的 HIV 診斷和對 ART 的良好依從性與嬰兒死亡率的降低和 CD4 T 細胞池的保存有關。正在進行的IMPAACT P1115 試驗(NCT02140255) 中Persaud 及其同事的研究也嵌套於其中，且目前正在進行當中，將可告訴我們，其中一些符合分析治療中斷條件的兒童是否最終會表現出無需ART 的緩解，並可能為未來的研究提供持續緩解的關鍵生物標記。

     為了具有可比性，未來的試驗應採用類似的生物標記標準來中斷分析治療，並採用標準化技術來測量愛滋病毒儲庫的大小。基於雙滴數位PCR 的完整原病毒DNA 檢測可以區分具有複製能力和複製缺陷的病毒，現已被廣泛接受為估計具有複製能力的HIV 儲庫的黃金標準。這種測量很重要，因為ART 的在超早期啟動之早期嬰兒治療 (EIT) 研究中，與有缺陷的 DNA 序列相比，新生兒的完整 DNA 序列下降速度更快。

     這個概念證明，超早期開始抗反轉錄病毒療法可以限制子宮內感染的新生兒體內愛滋病毒儲庫的長期建立，這為兒科愛滋病毒治療開闢了新的機會。更有效的抗反轉錄病毒療法（包括增加整合酶抑制劑的使用）可能會進一步限制愛滋病毒儲庫。使用針對 HIV 包膜的廣泛中和單株抗體