抗反轉錄病毒治療對愛滋病毒預防的益處在個人層面和人口層面之間脫節

資料來源：刺胳針愛滋病毒醫學期刊；www.thelancet.com/hiv；Published online July 19, 2019；

財團法人台灣紅絲帶基金會編譯

2019年，愛滋病毒的流行正在增加，很快的將有超過4,000萬人感染愛滋病毒。從過去十年所觀察到發生率的適度減少，以人口為基礎減少愛滋病毒發生率的有效方法仍與過去一樣重要。治療作為預防通常被預示為是改善愛滋病毒結果和減少愛滋病毒發生率的途徑。雖然對個體的治療確實消除了向血清學上相異伴侶的傳播（測不到病毒量=不會造成傳播，或U = U），但在人口水平上的觀察和實驗的數據，擴大治療對降低HIV發生率的影響，卻沒有顯示出相似之結果。這種脫節可能是我們很少去關注愛滋病毒的感染和傳播風險上的異質性之結果，這些異質性存在於有感染風險的人和感染者當中，即使是在最普遍廣泛流行的地區也是。現有的數據顯示，愛滋病毒的治療是治療，愛滋病毒的預防是預防，針對向外傳播風險最高人群之愛滋病毒治療方法的特異性驅動著此二者間的交集。所有愛滋病毒感染者都需要接受愛滋病治療，但不論是要更準確地去估計或更優化普遍治療方法所潛在的愛滋預防效果時， 這時需要了解的是誰應在治療中被支持，而不是去關注治療目標，如90-90-90或95-95-95。

前言

2019年，我們正處於全球愛滋防治工作的關鍵時期，因為愛滋病毒治療上取得了進展，許多人認為愛滋病毒之大流行已經結束。然而愛滋病毒大流行的持續增長是由愛滋病毒感染者的數量所決定。具體而言，即使在普遍治療作為預防的背景下，愛滋病毒感染者的總死亡率的下降令人鼓舞，但每年約有930,000人（新增感染人數為170萬人減去77萬感染者死亡人數）需要接受抗反轉錄病毒治療（ART），還有更多人需要改變抗病毒治療藥物處方。按照目前的新感的比率，到2025年將有超過4千萬人感染愛滋病毒。全球對愛滋病毒大流行的樂觀情緒與愛滋病毒新感人數之減少並不匹配。自2005年以來，新感人數每年下降不到2％，這意味著2017年將有180至250萬人新感染愛滋病毒。迄今為止，在3,790萬愛滋病毒感染者中，只有60％以上是正接受ART中；在那些3,790萬人中，估計有超過一半（2,010萬）已經實現了病毒抑制。總之，因為抗藥性的增加以及關切藥物質量的增加，這些數據顯示，估計有1,800萬愛滋病毒感染者需要抗反轉錄病毒治療或改善抗反轉錄病毒藥物之處方。

針對愛滋病毒「治療作為預防」已被概念化，以回應由觀察研究和獨立的隨機對照試驗研究等獲得之數據，顯示愛滋病毒感染者要將病毒傳播給其直接性伴侶的風險，會與其病毒載量密切相關。如果愛滋病毒感染者無法檢測到病毒載量，那麼愛滋病毒傳播的風險為零 – 被稱為檢測不到病毒量=不會傳播（U = U）。這些試驗之後的觀察性研究更是強化U = U，因為於試驗中不論足在異性戀者其伴侶之間，或是在沒有愛滋病毒暴露前預防且報告有無套性行為的血清相異之同性男性伴侶間，都沒有觀察到相關的傳播事件。

鑑於支持U = U的一致數據，預計治療作為預防在人口水平上，將透過減少人口水平上的向外傳播來大幅降低愛滋病毒的發生率。儘管U = U在個體水平上的數據是明確的，但是在人口水平上治療是否對HIV發生率之降低上會與有效的治療覆蓋率之增加上成比例，這一點則尚不清楚。然而，治療和發生率降低之間的線性或者劑量反應效應，需要所有病毒尚未被抑制的愛滋病毒感染者，都具有相同的向外傳播風險。在不同的性網絡背景下，愛滋病毒傳播風險在每個場域中存在的異質性數據都會對「治療作為預防的」劑量反應效應提出挑戰。這些數據在針對差異和不公平等豐富的研究文獻中得到了進一步的背景支持，這些研究亦顯示，在次於結構性的決定因素之外，在愛滋病毒感染者群體當中，其治療和病毒的抑制上的情形都不相同。三項大規模集團隨機對照試驗，並未顯示發生率的下降可歸因於普遍的獲得抗反轉錄病毒治療。這些實驗數據補充了觀察數據，顯示儘管在橫跨各城市、地區和跨越收入水平的國家愛滋病毒治療上的增加之後，其發生率持續的不變。

在這裡，我們綜合數據，支持U = U用於血清狀態相異的伴侶，「治療作為預防」用在人群水平上，以及在這兩種介入策略之間所觀察到在影響上產生脫節的潛在原因。

明確的數據支持U = U對個人和血清相異伴侶的好處

一系列隨機對照試驗顯示，早期開始抗反轉錄病毒治療可以在個體水平上產生立即且具臨床意義的益處，包括降低愛滋病毒感染者的發病率和死亡率，降低伴侶傳播相關的比率（圖1）。 EMPRANO ANRS 12136試驗於2008年至2012年間在象牙海岸之阿比尚的9個照護中心進行，結果發現，在2,056名患者中，早期啟動ART與延期啟動相比降低了死亡或嚴重HIV相關疾病的風險。近50％（調整後的風險比[HR] 0.56,95％CI 0.41-0.76）。早期ART啟動（即隨機分派後立即開始抗反轉錄病毒治療）甚至在ART前其 CD4計數為每μL 有500個細胞或更多（0.56, 0.33-0.94）的人群中也能減少與HIV相關的疾病。START 試驗顯示了類似的結果。在這項試驗中，於2009年至2013年間共有來自35個國家的4,685名患者被招募，平均追蹤為3·0年。患有HIV，CD4計數超過500個細胞/μL的成年人被隨機分配立即開始ART，或推遲開始直至CD4計數降至350個細胞/每μL、愛滋病的發展、或是任一其他情況的發展需要使用ART。對患者進行追蹤，以確定主要終點上任何嚴重的愛滋病相關事件、與愛滋病無關的嚴重事件或全死因。再次顯示在個體水平上的益處，早期開始治療者優於CD4計數下降後才開始治療者（例如，調整後的發病率或死亡率之風險比為0.43, 95％CI 0.30-0.62）。

在2007年至2010年期間，HPTN 052試驗隨機分配了1,763名來自多個低收入、中等收入和高收入國家的感染愛滋病毒的指標參與者進入早期或延期啟動治療，以評估其先前為愛滋病毒陰性之伴侶基因相關的愛滋新感個案上的差異。與延遲ART組相比，早期ART與有關聯伴侶感染個案數的減少有關（HR 0,07, 95％CI 0.02-0.22）。在可能有病毒關聯的72例感染的伴侶中，46人有關聯，26人沒有關聯。無關聯的傳播來自研究之外的相異伴侶亦被評估，以便提供此種介入方法有效性挑戰的早期見解，在這26名無關聯的伴侶感染中，他們在兩組中的分佈相對平均，早期抗反轉錄病毒治療組有14例，延遲抗反轉錄病毒治療組有12例，這預示著研究在主要伴侶關係之外發生的愛滋病毒感染上的限制。 HPTN 052試驗顯示，有30％的伴侶感染無法透過「治療作為預防」來加以預防。參加該研究的伴侶中只有三分之二可用於最終效果分析，進一步強化了普遍式的治療方法實施上的挑戰。 

     圖1：在人群水平和個體水平上評估HIV治療結果的實驗研究

研究和比較的細節在正文中提供。藍線代表人口水平的研究結果，紅線是個體水平結果的研究。aHR =調整後的風險比。 aRR =相對風險。 IRR =發生率的相對風險。 ART =抗反轉錄病毒療法。

前述三項實驗性研究，其重點是利用愛滋病毒治療來預防血清相異伴侶關係中的傳播、預防與愛滋病相關疾病的發病率和死亡率。為了補充前述這三項研究，另三項大型觀察性研究，亦評估了在無套性行為期間，血清相異伴侶中的愛滋病毒傳播與伴侶中感染者病毒載量受抑制情形之關聯。另兩項研究則追踪了異性戀和同性男性之血清相異伴侶，評估相關的HIV傳播。在Opposites Attract觀察性世代研究中，從澳大利亞、巴西和泰國招募了血清相異的同性戀男性伴侶。在2012年至2016年期間，343對伴侶至少進行了一次追蹤，共有16,800次無套肛交行為，258名（75％）HIV陽性伴侶的病毒載量低於200拷貝/ mL，並沒有觀察到相關的傳播。在前瞻、觀察性的PARTNER研究中，記錄了2010年至2014年期間，報告無套性行為的1,166名血清相異的異性戀和男同性戀伴侶。收案標準為伴侶中愛滋病毒陽性者其病毒要受到抑制的這對伴侶才有資格。男同性戀伴侶報告大約發生22,000次無套性行為，異性戀伴侶報告約36,000次。同樣地，也沒有觀察到系統發生上相關的新感染。 PARTNER研究第二階段的結果最近公佈，。在同性戀伴侶之間，當伴侶中愛滋病毒感染者其病毒被抑制時，雖共有近77,000次無套肛交行為，但並沒有發現相關的傳播。但重要的是，這些預防的效益只能存在能解決愛滋病毒感染者長期治療需求的計劃背景下。美國最近的數據顯示，實現持續的病毒抑制，特別是在最邊緣化的愛滋病毒感染者群體中，可能是一個尚待克服的挑戰。總之，觀察數據與來自HPTN 052試驗的療效數據相結合，確實增強